Химиотерапия рака |
Развитие лекарственной резистентности
Категории химиотерапевтических препаратов, их основные токсические свойства
Биология опухолевого роста
Понимание биологических принципов опухолевого роста существенно для па-значения рациональной терапии злокачественных новообразований.
Злокачественный фенотип клетки — это конечный результат серии изменений в различных механизмах, контролирующих рост и развитие клетки. Среди этих изменений отмечают увеличенную или аномальную экспрессию определенных, в значительной степени консервативных, генов, известных как протеогликаны. Эти гены обнаружены в нормальном геноме человека, их продукты отличают частичная гомологпчность с некоторыми факторами роста и рецепторами факторов роста и изменения в их структуре или перемещение в геноме могут оказывать воздействие на контроль клеточного роста.
В дополнение к неконтролируемому росту злокачественные клетки способны метастазировать. Эта способность вторична по отношению к дерегулирующпм генетическим механизмам, некогда ответственным за нормальную клеточную адгезию и миграцию.
Злокачественные клетки могут вызывать экспрессию рецепторов компонентов основной мембраны и приобретать способность ферментативного разрушения основной мембраны, что позволяет клеткам отрываться от мест первичной локализации.
Когда клетка малигнизируется, кинетика ее роста подобна кинетике роста нормальных клеток. Кинетика опухолевого роста выражается в соответствии с функцией Гомпертциана: при увеличении опухолевой массы ее рост регулируется посредством экспоненциального замедления.
Некоторые клеточно-циклические стадии раковых клеток протекают от начала до конца, как у нормальных цикличных клеток: G, (период нормального клеточного метаболизма без синтеза ДНК), S (синтез ДНК), G, (тетраплоидная фаза, предшествующая митозу) и М (митоз). Некоторые нециклические клетки могут оставаться в G0 фазе на длительное время. Некоторые хнмиотерапевтические средства специфичны для клеток, находящихся в определенных фазах клеточного цикла. Этот факт важен для планирования эффективных химиотерапевтических схем.
Развитие лекарственной резистентности
Лекарственная резистентность может быть разделена на резистентность de novo и приобретенную. Резистентность de novo отражает тенденцию многих типичных солидных опухолей не реагировать на химиотерапевтические средства. Во втором случае опухоли исходно отвечают на химиотерапию, резистентность развивается в процессе лечения, обычно благодаря появлению резистентных клонов в популяциях опухолевых клеток.
Может существовать резистентность к отдельным лекарственным препаратам, вследствие дефектов их транспорта, снижения активности ферментов, инактнвирующих препарат, повышения активности ферментов-мишеней или изменений в мочекулах-мишенях. Множественная лекарственная резистентность развивается у клеток с избыточной экспрессией гликопротеина Р, мембранного гликопротеина, отвечающего за повышенный выход препаратов из клеток, но имеются и другие механизмы.
Таблица 144-2. Реакция опухолей на химиотерапию.
-
Острый ли.мфоцитарный лейкоз
-
Острый миелопдный лейкоз
-
Саркома Юпига
-
Гестациопная трофобластпая карцинома
-
Болезнь Ходжкина
-
Неходжкинская лимфома
-
Лимфома Беркитта
-
Диффузная крупноклеточная лимфома
-
Фолликулярная смешанная лимфома
-
Рабдомиосаркома
-
Тестикулярная карцинома
-
Опухоль Вильмса
Химиотерапия эффективна
-
Анальная карцинома
-
Карцинома мочевого пузыря
-
Карцинома молочной железы
-
Цервикальная карцинома
-
Хронический лимфоцитарный лейкоз
-
Хронический мнелоидный лейкоз
-
Эндометриальная карцинома
-
Волосатоклеточный лейкоз
-
Карцинома области головы и шеи
-
Карцинома легкого (мелкоклеточная)
-
Множественная миелома
-
Неходжкинская лимфома
-
Фолликулярная лимфома
-
Овариальная карцинома
Эффективность химиотерапии незначительна
-
Опухоли мозга (астроцитома)
-
Колорсктальная карцинома
-
Гепатоцеллтолярная карцинома
-
Саркома Капоши
-
Крунноклсточная карцинома легкого
-
Меланома
-
Карцинома поджелудочной железы
-
Карцинома предстательной железы
-
Карцинома паренхимы почки
-
Саркома мягких тканей
Эффективна вспомогательная химиотерапия
-
Карцинома молочной железы (вовлечен аксиллярпый лимфатический узел)
-
Колоректальная карцинома (Дгоке В., или С)
-
Остеогенная саркома
-
Овариальная карцинома (стадия III)
-
Тестикулярпая карцинома
Категории химиотерапевтических препаратов, их основные токсические свойства
(Примечание: Перечень токсических эффектов не полон: некоторые токсические свойства проявляются лишь у определенных представителей группы медикаментов).
Препараты Алкилирующие средства
Антиметаболиты
Растительные алкалоиды
Антибиотики
|
Токсичность
Тошнота и рвота, угнетение костного мозга, легочный фиброз, бесплодие, геморрагический цистит, вторичные злокачественные процессы, алопеция Тошнота и рвота, угнетение костного мозга, образование язв в полости рта и ЖКТ, токсическое поражение печени, алопеция, неврологические нарушения Тошнота и рвота, локальная боль над экстравазатом, угнетение костного мозга, периферическая невропатия, алопеция, нарушение секреции АДГ, паралитическая непроходимость кишечника Тошнота и рвота, угнетение костного мозга, кардиотоксичность, легочный фиброз, гипокальциемия, алопеция, реакции гиперчувствительности |
Ферменты
|
Тошнота и рвота, лихорадка, анафилаксия, поражения ЦНС, панкреатит, тромбоз, поражения печени и почек |
Смешанная группа
|
Тошнота и рвота, угнетение костного мозга, лихорадка, ознобы, поражение почек, антиэстрогенные эффекты |
Осложнения лечения
Несмотря на то, что противораковые химиотерапевтические средства направлены, в основном, на популяцию злокачественных клеток, в действительности все распространенные лечебные схемы одновременно оказывают существенное воздействие и на нормальные ткани. Приходится балансировать между побочными эффектами п ожидаемым благоприятным действием терапии, а больные всегда должны быть информированы о риске, которому они подвергаются в процессе лечения.
Побочные эффекты могут быть непродолжительными, но могут длиться долго (бесплодие, риск вторичной малигнизации); оценка этих эффектов важна для выбора схем адъювантной терапии. Токсичность комбинированных схем, включающих лучевую и химиотерапию, должна быть взвешена в планировании этих программ.
Тератогенез является специфической проблемой в проведении лучевой и химиотерапии у женщин детородного возраста.
